糖尿病的最常见治疗手段是胰岛素疗法，但如果剂量控制不当，可能带来一定的副作用。近日，科学家报告了一种可用于治疗糖尿病的蛋白质，经小鼠实验证明安全有效。它会在未来替代胰岛素吗？
胰岛素疗法的弊端
糖尿病是最常见的慢性病之一。现代医学依然无法将其治愈，患者需要终身服药或注射胰岛素，严重时还面临心衰、肾衰、青光眼和视神经病变及其导致的失明等并发症。最新流调数据显示，我国糖尿病患病率已达11.2%。
糖尿病主要由遗传、感染、药物、环境等因素造成的胰岛β细胞破坏所导致。正常情况下，胰岛β细胞会分泌胰岛素，促进人体内的葡萄糖代谢。当胰岛β细胞被破坏或功能异常，无法产生足量胰岛素，就会导致血糖升高，破坏人体生理平衡，引发一系列症状。
现阶段糖尿病的治疗手段也是以胰岛素为中心，主要分为三类：直接注射胰岛素；口服促胰岛素分泌药物；口服提高胰岛素敏感性药物。胰岛素疗法诞生至今已有年，可能挽救了数亿1型糖尿病或严重2型糖尿病患者的生命。
然而，胰岛素疗法存在一定弊端，剂量不当会带来副作用，甚至可能危及生命。胰岛素剂量过高会导致患者低血糖、脂肪代谢异常、胆固醇升高等。数据显示，胰岛素依赖性糖尿病患者的预期寿命较普通人群减少了10-15年。
近日发表于顶级科学期刊《自然》（Nature）子刊《自然-通讯》（NatureCommunication）的一篇文章中，来自瑞士日内瓦大学的科学家报告了一种具有治疗糖尿病潜力的蛋白质，有望帮助开发替代胰岛素的糖尿病药物。
“我们希望开发出更有效、危险性更低的补充或替代疗法。”研究团队负责人、日内瓦大学医学系教授RobertoCoppari说。
截图来源：参考文献[1]糖尿病严重并发症：酮症酸中*
“目前的糖尿病治疗方法主要以葡萄糖为中心，几乎所有研究中的辅助疗法都旨在改善高血糖。”研究团队在论文中写道。
然而除了高血糖外，糖尿病还会带来其他有害的代谢后果，如高酮血症、高甘油三酯血症和高胰高血糖素血症。已有研究表明，糖尿病神经病变的进展与高血糖无关；即使高血糖没有明显改善，糖尿病小鼠的寿命仍得到显著延长；糖尿病长期并发症的存在也与高血糖无关。因此降低血糖不应成为治疗糖尿病的唯一目标。
为此，研究者将焦点转移到了一种发病率较高的糖尿病并发症——酮症酸中*。该症与一种名为生酮反应的生理活动有关。
生酮反应分为生理性和病理性两种。人体长时间处于饥饿时，胰岛素的循环水平显著降低，脂肪分解速率上升，释放的游离脂肪酸进入肝脏，被肝细胞分解，产生酮体（乙酰乙酸、β-羟基丁酸，及丙酮）。酮体呈酸性，当其生成增多超过组织能利用的量时，会使血液酸化，导致糖尿病高酮血症。来自不同国家年至年的统计数据显示，每年有26.3%的成年1型糖尿病患者因为糖尿病酮症酸中*住院。
蛋白质如何抑制糖尿病酮症酸中*？
如何抑制病理性生酮，成为治疗糖尿病的有效思路之一。那么有没有药物既能像胰岛素一样抑制酮体过度生成，又能避免胰岛素过量会带来的一系列副作用？
早在年，RobertoCoppari团队就发现，一种名为SA9的蛋白质可以通过Toll样受体4（TLR4，一种参与非特异性免疫的蛋白质分子），使糖尿病小鼠的生酮反应正常化，并延长小鼠寿命。
这一次，研究团队想要探究4个问题：TLR4在哪些组织中能使SA9产生有益作用？这种作用发生在细胞内还是细胞外？所涉及细胞内途径的特性？SA9是否适用于糖尿病的治疗？
他们首先着手破译SA9在糖尿病小鼠中如何发挥作用。“事实证明，SA9这种蛋白质在肝脏中起作用。它会激活某些细胞膜上的Toll样受体4，而肝脏的主要功能细胞——肝细胞中没有Toll样受体4。”团队成员、博士后研究员GloriaUrsino说。
也就是说SA9在肝细胞外发挥作用，这意味着只要通过简单的注射增加其在血浆中的浓度即可产生疗效。
由于糖尿病是一种慢性病，研究团队延长了小鼠SA9重组蛋白(r-mSA9)的给药，连续4天给糖尿病模型小鼠注射该蛋白，发现小鼠的血糖略有改善、高酮血症和高甘油三酯血症较对照组均有明显改善，同时血浆非酯化脂肪酸水平和脂肪组织脂肪酶活性没有改变。这说明SA9重组蛋白疗法在长期治疗中对代谢有改善作用，既不会引发低血糖症，也不会破坏脂肪代谢。
在药物安全性方面，研究团队未观察到预期的立毛、嗜睡、呼吸减弱或呼吸不规则等不良反应，证明SA9重组蛋白是种安全有效的糖尿病药物。
研究团队甚至有一项“令人惊讶”的发现——Toll样受体4通常是促炎的，但SA9激活Toll样受体4后，却对糖尿病小鼠产生了抗炎作用，在胰岛素不足的情况下甚至可以增强抗炎作用。
“这种抗炎作用可能带来其他的治疗益处。”他们在论文中写道。
研究团队表示，计划先结合低剂量胰岛素测试药物临床效果，不排除未来在特定条件下单独使用SA9的可能。或许在不远的未来，SA9将替代胰岛素，成为糖尿病治疗的新型药物。
参考文献
[1]