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肝硬化患者应用阿德福韦酯治疗致低磷性软骨 [复制链接]

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慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)是全球性公共卫生问题,若不及时的抗病*治疗可进展成肝硬化,甚至肝癌。为了减缓疾病的进展,抗病*治疗是关键。阿德福韦酯以其相对低廉的价格和低耐药率在我国抗病*药物的市场中占有重要的地位。

病例资料

主诉

患者,女性,57岁。因“乏力、骨痛8月,加重伴行走困难1周”于年5月21日入院。

现病史

乙型肝炎肝硬化8年,应用阿德福韦酯(10mg/d)抗病*治疗3年余。患者近8月出现乏力,进行性骨痛,双膝盖、肋骨和腰背部疼痛,局部无红肿,持续性钝痛,不能独立翻身及行走。骨密度提示:骨质疏松。给予止痛和调节骨代谢等处理,患者症状改善不明显。患者病程中无发热,无呕血及黑便,近期体重未见明显异常。

流行病学资料

有乙型肝炎家庭聚集现象,其母亲及姐、妹均为乙型肝炎肝硬化,姐、妹均服用阿德福韦酯,有不同程度的骨痛。

查体

体温36.5℃,脉搏72次/分,呼吸16次/分,血压/70mmHg。轮椅推入病房,神志清楚,慢性肝病面容,周身皮肤及巩膜无*染,可见肝掌及蜘蛛痣。浅表淋巴结未触及肿大。双侧2~5肋骨压痛,心肺听诊未见异常。腹平软,骨盆压痛。脾大,肋下触及3指,移动性浊音阴性,双下肢肌力3级,无病理反射。

辅助检查

ALB45g/L,AST31U/L,ALT17U/L,TBil33.1μmol/L;K+2.92mmol/L。WBC2.43×/L,Hbg/L,PLT39×/L;

HBsAg(+),抗-HBe(+),抗-HBc(+);

腰椎间盘CT:L2/3、L3/4、L4/5椎间盘膨出,腰椎退行性变;

彩超:肝硬化,脾大。

入院后的诊治经过

患者入院后完善肝功能、乙型肝炎病*标志物六项、HBVDNA及肝脏MRI增强等检查,明确肝硬化程度及评价抗病*治疗效果。

化验结果:ALB34.9g/L,AST25U/L,ALT14U/L,TBil21.2μmol/L,ALP.6U/L,GGT16U/L;HBsAgIU/ml,抗-HBe0.06s/co,抗-HBc10.16s/co,HBVDNA拷贝/ml。MRI增强:肝硬化、脾大、少量腹水。

诊断明确:乙型肝炎肝硬化。

患者应用阿德福韦酯治疗有效,ALT及TBil基本正常,“小三阳”、HBVDNA拷贝/ml。完善肾功能、离子、尿常规、尿蛋白及离子、血气、全身骨静态显像及骨密度等检查,明确骨痛的病因。

化验结果:BUN5.31mmol/L,CREA80.8μmol/L,UA86.1μmol/L,,K+3.2mmol/L,CA2.06mmol/L,P0.46mmol/L,尿pH:7.0,尿蛋白阴性,尿糖(+)。血pH:7.,实际碳酸氢盐:26.3mmol/L,24h尿氯:.02mmol/d,尿钙11.14mmol/d,尿磷10.54mmol/d,尿酸1.78mmol/d。血清β2微球蛋白2.7mg/L,尿β2微球蛋白25.5mg/L。骨密度:骨质疏松(T值:-2.7)。全身骨静态显像:全身骨多处骨盐异常高代谢灶。

患者病例特点:乙型肝炎肝硬化患者长期口服阿德福韦酯治疗,出现不明原因的骨痛。化验血ALP升高,尿酸及血磷低,尿β2微球蛋白高,提示肾小管的功能异常。骨痛考虑与口服阿德福韦酯治疗引起的低磷性骨病有关。

患者停用阿德福韦酯,改用恩替卡韦治疗。口服钙尔奇D和福善美(阿仑膦酸钠片)补充钙和磷及口服补钾。治疗一个月后,患者骨痛明显减轻、消失,肌力恢复,可脱离轮椅,自由行走。化验:ALP.7U/L,UA.7μmol/L,K+3.42mmol/L,CA2.27mmol/L,P0.79mmol/L。复查全身骨静态显像:全身核素浓聚灶较前明显减少。治疗三个月后,患者无任何不适。化验肝功正常,血钙、钾及磷正常,全身骨静态显像未见异常。

讨论

Fanconi综合征即骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征,是遗传性或获得性近端肾小管功能异常引起的一组征候群:有机酸尿(葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐等)、代谢性并发症(高血氯性酸中*、低磷血症、低钾血症、低钙血症等)、蛋白尿(β2微球蛋白)。其病因包括:

遗传性:胱氨酸病、酪氨酸血症、线粒体病、半乳糖血症、肝豆状核变性等;

获得性:重金属中*:铬、铅;

药物中*:顺铂、氨基糖甙类抗生素、丙戊酸钠、雷尼替丁、阿德福韦、替诺福韦、西多福韦等;

异常蛋白血症:多发性骨髓瘤、淀粉样变性;

自身免疫病:干燥综合征,局灶节段肾小球硬化、膜性肾病、间质性肾炎。

辅助检查:尿液检测:碱性,比重低,蛋白尿,尿糖阳性、尿钙、钾、磷、尿酸增高,呈肾性全氨基酸尿;血液检测:血钙、磷、钾、尿酸、二氧化碳结合力降低、血氯增高、ALP升高;X线检查:骨质疏松、骨骼畸形。

当血磷浓度低于0.8mmol/L时,可出现低磷性软骨病。治疗上积极治疗原发病,解除可能导致肾小管损伤的因素(药物、*物),补充磷及钙。

阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在体内快速转换为阿德福韦,抑制HBVDNA聚合酶的活性,在体内主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌经肾脏排泄,具有潜在的肾*性。当其剂量过大或药物转运蛋白功能异常时,可致近曲小管细胞内药物浓度升高,造成线粒体损害,肾小管功能障碍,对磷的重吸收减少,导致低磷血症。有研究报道对应用阿德福韦酯致Fanconi综合征的患者行肾组织活检,提示肾小管萎缩及间质纤维化,动脉硬化。

既往研究显示,阿德福韦酯导致的低磷血症呈时间依赖性,且与剂量有关。阿德福韦酯10mg/d和30mg/d及60mg/d和mg/d治疗1年分别0%和10%及27%和50%出现肾损伤。近年来,国内、外文献报道长期应用阿德福韦酯10mg/d出现肾损伤,低血磷(0.65mmol/L)的发生率仅为0.5%~1.1%。有研究表明[8],阿德福韦酯10mg/d出现肾损伤多发生在亚裔、男性、老年人,出现首发症状的时间在口服阿德福韦酯33.7月(8~68月),出现低磷血症多发生在口服阿德福韦酯38.3月(6~72月)。治疗上停用阿德福韦酯、换用恩替卡韦、补充磷和钙。

本例肝硬化患者在应用阿德福韦酯3年后出现骨痛,外院按骨质疏松对症治疗无好转。医生未予充分重视,对药物引起的Fanconi综合征认识不足,易造成漏诊和误诊。该患者经停用阿德福韦酯换用恩替卡韦,补磷、补钙及补钾后,症状缓解至消失,且血及尿的生化学检查恢复正常,支持了阿德福韦酯引起的Fanconi综合征的诊断。患者有乙型肝炎家庭聚集现象,其母亲及姐、妹均为乙型肝炎肝硬化,其姐妹均服用阿德福韦酯,有不同程度骨痛,完善以上相关检查,也提示存在Fanconi综合征。阿德福韦酯引起的Fanconi综合征是否有基因的易感性,应完善进一步的检测。

该病例给我们带来的诊治经验是:阿德福韦酯治疗的患者应定期监测肾功能、乳酸等,还应该定期监测尿酸、血磷及钙等。长期应用阿德福韦酯出现骨痛时,尤其是在肝硬化的患者中要考虑Fanconi综合征。出现骨痛等症状时应检测血气、尿常规、血磷、骨密度及骨扫描等检查,明确骨痛的原因。患者应停用阿德福韦酯,改用其他抗病*药物,并及时补充钙、磷等可取得较好的治疗效果。

作者:中国医院感染科丁洋韩超窦晓光

摘自:《中国肝脏病杂志(电子版)》年第7卷第2期

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