乳酸性酸中毒

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视网膜缺血再灌注损伤是多因素作用的结果 [复制链接]

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导语:视网膜缺血-再灌注损伤是多种眼部缺血性疾病共有的病理生理应激状态,是多种因素共同作用的结果。如不能及时有效地预防或治疗,将导致视网膜神经节细胞损伤,甚至死亡,最终造成视功能不可逆性损伤。近年来,针对其发病机制的药物治疗成为临床研究的热点,目前临床仍无挽救视网膜I/R损伤诱导的视神经损害的有效药物。

01视网膜缺血-再灌注损伤常见于多种缺血性眼病,患者还需尽早诊断

视网膜缺血-再灌注损伤是指眼部缺血性疾病恢复眼部血流灌注后,并未缓解视网膜细胞的损伤,反而加剧了视网膜细胞不可逆性死亡,导致明显的视功能障碍。见于多种缺血性眼病,包括急性闭角型青光眼、眼动脉阻塞、视网膜血管阻塞及糖尿病性视网膜病变等。

视网膜I/R损伤分为缺血性损伤和再灌注损伤两个阶段:缺血性损伤是由于视网膜血液循环减少,视网膜营养和氧气供应不足,使神经损伤、视网膜形体退化和视网膜功能受损。再灌注虽然可以恢复视网膜血流,但会刺激炎症因子和活性氧的过度产生,进一步损害视网膜,从而加剧神经元细胞的死亡。

其发生机制仍不十分清楚,国内外研究认为由氧自由基损伤、NO、钙超载、兴奋性氨基酸、细胞凋亡、炎症因子及基因调控等因素造成视网膜组织的严重损伤。现临床应用抗氧化剂、炎症抑制剂、钙拮抗剂、抗细胞凋亡及神经营养因子等药物治疗,然而疗效甚微。因此围绕其发病的分子机制探索出有效、安全、易于临床应用,防治视网膜I/R损伤的药物,确定其潜在的治疗靶点有十分重要的意义。

02了解视网膜缺血再灌注损伤新的分子机制及潜在治疗靶点,还需重视

1、趋化因子受体CXCR5

神经炎症在视网膜I/R损伤的发病机制中起着关键作用,视网膜I/R损伤是由小胶质细胞前期炎症反应引起的典型炎症反应。小胶质细胞的激活与细胞因子表达的增加和氧化应激有关,氧化应激进而导致小胶质细胞的进一步激活和循环免疫细胞(如巨噬细胞)的膨胀。小胶质细胞的激活,使视网膜细胞发生形态学改变、增殖,改变酶和受体的表达。

并释放多种炎症因子如NO、TNF-a、IL-6等。过度的小胶质细胞激活可能导致细胞毒因子的释放,导致神经损伤。趋化因子受体可以调节免疫细胞和感受器细胞迁移,被认为在青光眼的发病机制中起着重要作用。

趋化因子通过与相应的趋化因子受体结合发挥作用。CXCR5是趋化因子受体亚家族成员,是由各种类型的细胞,如感受器细胞、RPE、神经元祖细胞组成或诱导表达的,其配体是CXCL13。CXCR5的作用在与眼病或眼病相关的研究中发现,可能参与调节眼组织的神经损伤,主要与淋巴细胞和小胶质细胞有关。

急性高眼压所致的视网膜I/R损伤后,感光细胞中CXCR5的免疫反应性明显增加,CXCR5及其配体CXCL13的mRNA水平也明显升高。提示CXCL13/CXCR5轴可能在视网膜I/R损伤的发病机制中起重要作用。

通过阻断CXCR5基因的缺失,进一步证实了CXCR5与视网膜I/R损伤的关系:CXCR5的缺失加重了I/R损伤后视网膜小胶质细胞的活化、视网膜炎症细胞的积累、视网膜毛细血管的变性及视网膜紧密连接蛋白ZO-1的降解。

2、长链非编码RNA-H19

最近研究表明,各种免疫细胞和细胞因子密切参与视网膜缺血的所有阶段。长链非编码RNA参与免疫细胞的激活和危险信号的传递,可能在视网膜I/R损伤中起重要作用。IncRNA-19在视网膜I/R损伤中能诱导无菌性炎症和神经损伤,调节小胶质细胞的凋亡和相应的视网膜神经节细胞凋亡。

通过NLR蛋白炎症小体调节视网膜炎症,通过调节NLRP3/NLRP6炎症小体之间的平衡及抑制miR-21来调节神经炎症。竞争性内源性的RNA能促进IncRNAs在病理条件下发挥功能,ceRNET在生理和病理过程中通过在转录组中形成大规模的调节回路,促进IncRNAs和编码基因在各种分子信号中协调。

H19与miR-21竞争性结合促进PDCD4在ceRNET中的表达,从而引发神经炎症。H19/miR-21/PDCD4ceRNET通过细胞凋亡蛋白酶介导的凋亡信号通路直接调控RGC的凋亡和诱导I/R损伤中的线粒体功能障碍。H19在缺血损伤时升高,通过抑制miR-21促进PDCD4的表达。H19反过来激活NLRP3/NLRP6炎性小体,启动GSDMD蛋白裂解和小胶质细胞凋亡。

3、CPUY

视网膜缺血再灌注导致氧化应激,产生活性氧和炎症,氧化应激和炎症的诱导在随后的组织损伤中起主要的致病作用,导致视网膜损伤,包括血管损伤,视网膜神经功能障碍和神经变性。NF-E2相关因子2是多种组织中抗氧化反应的主要转录调节因子,在细胞保护中起重要作用,可抵抗内源性和外源性应激。

是对抗氧化应激最重要的细胞通路之一,具有显著的抗炎作用。主要通过与抗氧化反应元件结合来激活一系列广泛的抗氧化和细胞保护基因的表达。药理学激活的Nrf2是治疗多种视网膜疾病的一种有效策略。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1被认为是Nrf2的主要抑制调节因子,而Nrf2的药理活性主要是抑制Keap1。

绝大多数的Keap1抑制剂是共价修饰Keap1中半胱氨酸残基的化合物,包括自然存在的化合物如萝卜硫素,三萜化合物如甲基巴多索隆。虽然Keap1的抑制通过共价修饰半胱氨酸残基是激活Nrf2的有效途径,但考虑到半胱氨酸残基在细胞中的广泛性,其靶点特异性和安全性问题仍然存在。

4、卤夫酮

视网膜缺血及高眼压引起的视神经变性一般是不可逆的,有研究证明了缺氧诱导因子在急性和慢性进展性青光眼神经损伤中的作用。缺氧诱导因子是一种调节多种基因表达的转录因子,适应细胞缺氧对细胞新生血管、葡萄糖代谢、增殖和凋亡的调节。而许多已知的缺氧诱导因子抑制剂,如托泊替康和阿霉素,均有全身副作用。

缺氧诱导因子在细胞内环境稳定中起重要作用,特别是在组织缺血缺氧条件下。临床上,卤夫酮的安全性在一期和二期试验中得到了证实,卤夫酮作为一种天然产物可能是控制细胞和组织稳态的理想选择。因此卤夫酮可能在未来临床中作为一种缺血性视网膜退行性疾病的神经保护剂。

5、呼吸性酸中毒

视网膜再灌注损伤的主要原因是炎症级联的启动,包括自由基介导的视网膜神经元细胞的变性、细胞因子释放和白细胞活化。再灌注损伤被认为取决于缺血过程中视网膜血流障碍引起的能量衰竭和黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转化。

在再灌注过程中,可用的氧作为辅助因子使黄嘌呤氧化酶将缺血时积累的嘌呤底物转化为尿酸,产生超氧阴离子和副产物过氧化氢。因此,视网膜I/R损伤导致了一系列视网膜细胞的损伤,包括活性氧和炎症性细胞因子的超载、血管通透性增加、钙内流、视网膜神经元细胞凋亡以及逆行性神经营养转运受损。

呼吸性酸中毒是指血液中由于过量的二氧化碳导致血液的PH值下降。在吸入气体中加入CO2可诱导呼吸性酸中毒,已经发现其在肺、心肌、肠道、肝脏及中枢神经系统缺血损伤模型均具有保护作用。

此外呼吸性酸中毒可以通过阻止RGC细胞内钙离子的释放和活性氧的过量产生来提高细胞存活率和减少细胞凋亡。I/R损伤还表现为细胞内信号分子活性的降低,呼吸性酸中毒的抗炎作用与NF-κB信号衰减有关。在不同的细胞和器官系统中,P38MAPK在再灌注时增加。

6、热休克转录因子1

视网膜I/R损伤是氧化应激、炎症损伤、细胞凋亡等多种分子机制共同作用的结果,导致神经元,特别是神经节细胞损伤或丢失,致使神经纤维层变薄,视功能损害。热休克蛋白是蛋白质质量控制的关键,它通过协助蛋白质的折叠或引导错误折叠的蛋白质进入适当的降解途径,包括蛋白酶体和溶酶体。

热休克转录因子1是一种主要的转录调节因子,它可以调节伴侣蛋白的表达,以应对高温、氧化应激和蛋白毒性物质等。热休克转录因子1在细胞质中以非活性单体形式存在,通过以热休克蛋白40、70和90组成的多伴侣蛋白复合物及胞质伴侣蛋白TCP1环复合物相互作用。

当细胞受到压力时,会产生错误折叠的蛋白,并与热休克蛋白和TCP1环复合物结合,使单体热休克转录因子1不受伴侣蛋白的抑制,导致热休克转录因子1的聚合和活化。随后,热休克转录因子1被转运至细胞核,与保守的热休克元件结合,并驱动包括热休克蛋白的在内的靶基因的转录。

热休克转录因子1在应激状态下提高细胞存活率发挥关键作用。因此,热休克转录因子1活性的损伤与神经功能障碍和细胞死亡等多种神经退行性疾病有关,如亨廷顿舞蹈病,帕金森和阿尔茨海默病。

结语:未来临床研究将致力于寻找作用于多种视网膜缺血再灌注损伤机制、安全且有效的靶向药物,如干细胞具有自我更新且具有多向分化的能力,有研究显示,干细胞治疗视网膜缺血再灌注损伤有效。但干细胞可否通过几种不同但互补的机制改善视网膜缺血再灌注损伤,是否能代表一种理想的“多药”治疗方法,值得进一步研究。

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